上海交通大学特聘教授，美国罗格斯大学冠名讲席教授，美国微生物科学院院士赵立平

　　CC讲坛第23期于2018年2月9日在深圳隐秀山居酒店举行。上海交通大学特聘教授，美国罗格斯大学冠名讲席教授，美国微生物科学院院士赵立平出席并以《喂好你的肠道菌群，健康活到100岁》为题发表演讲。他通过肠道菌群微生物生态系统、基因组互作群与健康的关系、微生物组医学与基因组医学的整合等研究，揭示了肠道菌群与肥胖、慢性病等的关系， 告诉人们如何身材苗条、饮食有度、活得长寿、死的快速。

　　以下为演讲实录：

　　可能在座的各位有不少人对自己的健康是有一些担忧或者焦虑的。为什么呢？因为你可能从这样一个样子变成了这个样子。那么我到2005年之前，我是这个样子的，体重是90公斤左右，腰围是三尺三寸，血糖、血压、血脂都有点偏高。但是过了两年，到了2007年的时候，我就变成了这个样子。那么这两年里，到底发生了什么事情？这两年里我研究肠道菌群和肥胖的关系，然后把自己作为一个对象去做了各种各样的尝试，最后让自己的身体成功地恢复了健康，丢下了整整23公斤重的体重。2007年到今天又有十年过去了，这十年里发生了什么事情？在这十年里，我和我的团队一直在孜孜不倦地深入探究肠道菌群和肥胖的关系，想搞清楚人为什么会胖？人为什么会因为胖，而发展出糖尿病等等这些疾病？我们有没有办法以肠道菌群作为靶点来干预，来预防甚至治疗这些代谢性疾病？

　　到底从肥胖开始的这一系列的代谢失调，它的主要的原因是什么？是不是我的爸爸妈妈给了我一套要得病的基因呢？这个问题其实全世界的科学家已经做了大量的研究，有成千篇的论文发表，但是大量的研究最后的结论是，肥胖、糖尿病这样的慢性病，遗传因素有贡献，但不是主要贡献者。比如说图里边给大家展示的，这个FTO基因认为是一个和肥胖关系比较密切的基因，但是有这个基因突变，最多也就让你多增加三公斤左右的体重。是什么因素在真正地影响着我们，让我们不但胖，而且胖了以后又很难减的得下来，最后还要把我们推到糖尿病、糖尿病并发症，甚至是癌症，还有老年痴呆等等。由于肥胖引起的慢性病至少有50种以上。要想解决这个问题的话，现在有一个新的研究领域可能给我们带来了希望和曙光。那就是我们人身体里生活的微生物，可能和这件事情关系非常的密切。

　　那么我现在先给大家介绍三个新的观点，我把它叫做健康的新三观。第一个新的人体观，说的是什么？是在我们身体里边生活着大量的共生微生物。从我们出生开始进入我们的身体，终身陪着我们。影响我们生、老、病、死的基因，不是只有从父母那里遗传来的两万多个基因。实际上，我们出生以后由这些共生微生物，特别是肠道细菌带到我们身体里边，然后同样会影响我们生、老、病、死的基因，是我们人自身基因的五十倍到一百倍。因此肠道菌群有一个说法是人的“第二个基因组”，后天获得的第二个基因组，这就叫做新的人体观。

　　第二个叫新的营养观，是说我们每个人的肠子里边因为长了一到两公斤细菌，其实就像个发酵罐一样。这些细菌一边往外排一边长，达到动态平衡，看上去数量不减少，其实是不停地在生长的，要更新的。生长就需要营养，营养从哪里来？两个来源，一个是我们吃进去的各种食物里边，有不能消化的成分和吃的太多消化不了的成分，会不可避免地被肠道里的某些细菌来用来做营养来生长。第二个来源是我们的肠道不停地要往外面分泌一些粘液，起到一个保护肠道的作用。这些粘液很多细菌可以把它当做营养来吃掉来生长。因此，我们吃饭，既是养自己，也要养细菌。这叫新的营养观。

　　第三个观点，叫做新的疾病观。最早提出来的是1908年的诺贝尔奖获得者叫梅奇尼科夫。他当时就提出一个观点，肠道里边生活了大量的细菌，有些细菌是不好的，它能产生一些有毒有害的物质。这些东西有可能会让人加快衰老，甚至让我们得各种各样的病。而实际上中国的传统医学中医，有一个很朴素的说法叫做“粪毒入血，百病蜂起”，说的是同一个概念。那么新的疾病观认为很多慢性病是从肠道起源的。也就是肠道里边生活的一些细菌，它们在生长繁殖的过程中会释放出很多有生理活性的物质。这些物质有些是有益的，我们离不了的，有些是有害的。那么这些肠道菌群产生的生理活性物质是可以进入血液的。很多研究表明了，我们血里边循环的很多的这些小分子的代谢物，每三个里边有一个可能就是某种肠道细菌产生以后，进到你的血里的。这些进到你血里在你全身循环的这些物质，有的是可以致癌的，有的是神经毒素，有的能够刺激你的白细胞，让它们发炎。所以如果这些东西在你的血液里边的占的比例比较高，存在的时间比较长的话，大家可以想象到你的身体，会受到什么样的影响。这就是所谓的新的疾病观。统帅我们今天演讲内容的就是新的人体观、新的营养观和新的疾病观。

　　接下来我们再具体看一下肥胖和肠道菌群的关系到底是什么？这个领域里边的开拓者是美国的教授叫杰夫高登，他从2004年开始用无菌小鼠做模型，发表了一系列论文。他证明了浑身上下没有任何微生物这样的小鼠，叫无菌小鼠，你让它吃高热量的饲料，吃得再多都不会胖。但是一旦要是把肠道菌群给它引回去，有了正常菌群以后，它就开始变胖，吃的可能比以前还要少。一个很重要的原因是肠道菌群能够把肠道里边燃烧脂肪需要的一个基因给关掉，但是把肝脏里面的合成脂肪需要的一整套的基因给它活性再上调。结果有了菌群以后，动物的身体更容易积累和合成脂肪，但是非常不容易消耗脂肪。所以在同样的时间里面，菌群不好的动物，可能会在吃同样热量的情况下，积累的脂肪又比别人多得多。这是他用小鼠做出来的。

　　到了2007年的时候，欧洲有一个实验室，以甘尼为代表的教授，他们发现肥胖的人和肥胖的小鼠全身都在发炎。是什么东西让它发炎？因为我们肚子里有，很多所谓的条件致病菌。它在肠道里的时候对我们影响不大，一旦要是到了血里，就会引起败血症。但是如果只是这些毒素进来，真正的病菌没有进来就是一个假的信号，而引起的炎症是没有必要的，是全身性的。最后不但不能帮助我们抵抗感染，反而倒过来让我们得慢性病。所以他们把肠道里面的一种能产生内毒素的细菌的内毒素提纯出来，长期低剂量的皮下注射，让引起慢性炎症，让小鼠吃的是低热量的饲料，本来是不会胖的，结果就因为长期注射内毒素，发生了低度的慢性炎症，八个星期以后，就变成肥胖胰岛素抵抗的小鼠。所以这些结果就告诉我们肠道菌群产生的这些能引起炎症的毒素，恐怕是让动物肥胖的很重要的因素。

　　那人会怎么样？肠道里面的几百种上千种细菌里面究竟谁是真正的推动，肥胖发生、发展的罪魁祸首。大家都想把它找到，但是一直没有找到。为什么呢？因为这个问题很复杂。首先是肥胖的人肠道菌群和健康的人不一样，但是，这种不一样是因为我胖了，所以我肚子长的细菌和别人不一样了，还是因为我肚子的细菌和别人不一样，所以我胖了。先有鸡还是先有蛋，因果关系一定要搞清楚。

　　那么我从2013年提出一个观点，就说我们要像研究传染病的病因一样，要去想办法搞清楚慢性病影响肥胖的病因，要遵循“科赫法则”。科赫是德国的一个医生，他是人类史上第一个用实验证明传染病是由细菌引起的科学家或者医生。而且为了证明这个他建立一套规则，也就是说首先要看到得病的动物，它身体里边比如血里边是有一种细菌的，而健康的没有。把这个细菌分离出来，纯化了，然后再把它接到健康的动物里面，要能引起同样的病。从新得病的动物的这个血里边要把这个细菌分出来和原来接的菌是一模一样的。你把整个这一套规则都完成了，你才能说这个细菌是引起这种传染病的病因。

　　要做肥胖，我们也必须这么做。怎么做？想办法用一套新的饮食改变菌群，然后让病人体重下降、代谢健康恢复，然后在这之前、之中、之后不停地留取血液、尿液、粪便样品，然后分析这里边的微生物的变化和它们的产物的变化，再看临床指标的改善，最后想办法先找出来，谁和这个过程是相关的。比如说越胖哪些细菌越多，越瘦哪些细菌越少。把这些相关的细菌找出来以后，然后再把它分离出来，分离出来再放到无菌动物里边看看是不是这个能够引起肥胖，或者减轻肥胖，最后再把分子机制做清楚。这些细菌是产生了什么样的分子，然后进入身体和人的细胞的什么受体结合，引起了一个什么样的过程，到最后让我们胖，或者让我们得糖尿病。一定要把这一整套的东西，全部都做完。

　　那么我们用的营养干预方案是中医药食同源食品为主的，我们发现这里边一方面有一些多糖，是人不消化，但是，友好细菌可以发酵利用的，可以改善肠道菌群。另外一个的话，还有植物里边的一些代谢物，也有这样的作用。那么我们把这些整合到一个均衡的能够给人的细胞提供营养的饮食结构里边，既养自己也养菌群，把菌群结构恢复。我是第一个志愿者，是有效的，然后就开始做了很多的临床研究。那么，用这样一套干预方案，我们从这样一个175公斤重的病人，给他做了23周，减了51.4公斤，血糖、血脂、血压都恢复正常，炎症减轻、毒素减少。然后我们发现他原来在干预前肚子里边有一种病菌叫阴沟肠杆菌，占到总量的三分之一，一干预很快就下去。23周以后，他的健康就恢复，体重下降。我们就把这个细菌分出来，放到无菌动物里边，结果发现吃高热量的饲料本来不会胖的小鼠，肚子里长了这个菌以后就开始胖了，也有了胰岛素抵抗，也有了脂肪肝，而且是燃烧脂肪的基因被关掉，合成脂肪的基因被上调。这就是为什么在同样的时间里吃的热量比别人少，积累脂肪比别人多！而且只有吃高脂饲料的时候，这个细菌产生的毒素才能到血里去。吃正常饲料肚子里长满了菌，这个毒素不到血里去也是不会得病的。肚子里有菌只是一个条件，一定要有环境条件配合，就是吃不健康的饲料才能让这个毒素进去！毒素进去，有了炎症才会有后边的这一系列的代谢的问题。这就是我们通过满足科赫法则鉴定出来的第一个能够引起肥胖的肠道病菌。那这就基本上和一个细菌能够引起传染病是一个道理。2012年发表以后，很多国际媒体都作了报道，到目前为止这篇论文也已经引用超过260次。

　　那作为一个复杂的肠道生态系统，我们能不能设计一套实验干预方案，一次把里边所有相关的细菌都找出来，想办法把它们和疾病的关系都搞清楚呢？那我们现在就是做所谓的“全微生物组关联分析”，也就是我们通过高通量测序，能够识别肠道里边的一些主要的细菌的菌株，然后再看这些菌谁和谁是协同作战的，谁和谁是相互对抗的，同时还要知道哪一些细菌就像森林里的大树一样，它必须长的多必须长得好，我们才能有森林，我们的肠道才是健康的。我们用的这个对象是一种儿童的遗传性肥胖，叫做Prader-Willi综合症，我们俗称叫小胖威利。那么这些小朋友因为是来自于父亲的15号染色体出了问题，因此天生的会有暴食症，永远吃不饱，体重增加得非常的快，很多人二三十岁就死于肥胖引起的心衰和其他的一些病。是非常难控制的一种肥胖。如果说有一种肥胖是基因引起的话，这就是最典型的一种。在广东省和广东省妇幼保健院合作的过程中意外的发现，就是遗传性肥胖的小胖威利用我们干预菌群的营养干预方案也是有效的。比如说这个小朋友，从140公斤住院干预285天减到83.6公斤，回到家继续做到，430天的时候就剩下73公斤了，而且他的胰岛素敏感性恢复得比我们一般人都要好得多！

　　那么我们就对17个小朋友做了三个月的干预，还有21个重症肥胖，没有遗传原因的做了一个月的干预，一个月减10%，三个月减20%，血糖、血脂、肝功全部都改善，炎症也减轻。把同一个小朋友干预前的菌群和干预后三个月的菌群移植到无菌动物里边，干预前的菌群能够引起炎症，能够促进脂肪细胞肥大，干预后的菌群就没有这个作用。说明什么呢？说明我的营养改了菌群以后，改变以后的菌群对于代谢的改善是应该有贡献的。这就是一个因果关系的证明！然后我们通过高通量的测序，最后找到了161株细菌，占到了总量的大概70%左右。这些细菌可以形成18个互作群。同一个颜色的圈圈代表同一个功能群的细菌，它们是一起升一起降。红颜色连的两个群是，你升我也升，你降我也降。蓝颜色连着两个群，是你升我降，我升你降，是相互对抗的。那么这18个功能群其中有3个功能群是越多我们就越健康，有9个功能群越多病就越重，剩下的和健康没有关系。

　　所以到现在，我们就已经把肠道里边的这个细菌，它的主要的成员和健康的关系，还有它们相互之间生态学关系，用这样一个网络把它定义出来。同时其中有一部分细菌，有可能就是所谓的大树细菌。也就是要想让你的肠道森林恢复，你就必须把这些大树细菌让它长大。它要长大长到一定的量的话，森林自然就恢复了，所以恢复了森林，原来长的毒草，不管是什么毒草有可能就都下去了。所以沿着这样的一个思路，我们希望做更多的工作。不是用对抗的办法，长了什么病菌就杀什么病菌，而是缺了什么友好的大树细菌和其它的重要的功能菌，把它补回来。有了正常的森林，杂草可能自己就消褪了。

　　现在已经有50多种疾病表明和肠道菌群的关系非常密切，但是因果关系的证据还需要积累，还是不够的。不管怎么样，现在的科学证据已经充分地表明，仅仅研究人的基因和疾病的关系是很难解决慢性病的问题的。我们要把肠道菌群为代表的微生物组的基因也要考虑进来。因此，现在应该到了一个基因组医学与微生物组医学比翼双飞的时代。

　　如果我们每个人从生到死，每隔一定的时间，就用这样的大数据把自己的健康状况测量一下的话，那么从这个零岁到150岁就是横坐标。一般的人生下来之后，健康度是最高的，所以一个理想的人是150年的寿命，一辈子都在健康的区域，最后一个礼拜死掉。那最不幸的是天生有严重的遗传缺陷，可能很年轻就夭折。这两种人都非常的少，最多的是我们大家，50岁左右是一个分水岭，在这之前健康状况应该算还可以，在这之后开始走下坡路，最后的话是以一种甚至几种慢性病，结束自己的生命。有的人因为医学技术的发达，瘫痪了在轮椅上和病床上，还可以维持生命体征很多年。中年之后我们的健康状况的恶化和得慢性病，如果是因为我们基因不好造成的，那对不起，现代的科学技术仍然是无能为力的。如果说我们的基因不好，只是让我们得某种病的风险升高，真的这个病要想得出来一定要有外界环境因素的打击，生活在你的肠道里边的这些细菌是从环境里来的，但是变成你身体的一部分，它最方便最直接地产生一些有毒有害的物质，来影响你的身体让你得病。假如说是这么回事的话，我们知道我们是有希望的，因为肠道菌群的结构是可以改的。把你的菌群结构再回推到健康的那样一个状态，而且一直让它维持到你的基因允许你活的年龄。所以，最后我送给大家四句话。叫做：身材苗条，饮食有度，活得长寿，死得快速。